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糖尿病前期患者胰島β細胞的胰島素分泌特征分析

作者:2019-09-11 01:06文章來源:未知

  摘要:目的 研究糖尿病前期 (IGR) 階段β細胞胰島素分泌延遲特征及病理生理機制。方法 隨機選取符合研究條件的IGR受試者27例及29例2型糖尿病 (T2DM) 患者。進行生化等一般項目評估, 采用標準饅頭餐試驗, 研究IGR者在空腹、進餐后30、60、120、180 min胰島素、C肽分泌量及分泌時相等發生的變化, 三酰甘油 (TG) 、總膽固醇 (TC) 等水平。以穩態模型胰島素抵抗指數 (HOMA-IR) 、胰島素分泌指數 (HOMA-β) 評估胰島素抵抗及β細胞功能。結果 74.07%的IGR受試者分泌峰值延遲, 其中13例峰值在餐后60 min, 7例峰值在餐后120 min明顯后移。而T2DM組27例受試者出現峰值延遲, 13例峰值在餐后120 min延遲顯著, 13例峰值在餐后180 min, 重度延遲;兩組差異顯著 (P<0.05) .IGR組HOMA-β、空腹及多時段胰島素分泌量明顯高于T2DM組 (P<0.05) ;HOMA-IR明顯低于T2DM組 (P<0.05) ;體重指數 (BMI) 、TG、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平明顯高于T2DM組 (P<0.05) .結論 IGR期臨床特征不僅胰島素分泌量增多, 更有胰島素分泌延遲, 后者可能是餐后血糖增高的病理機制, 是臨床早期識別篩查T2DM高危人群的重要依據。

  關鍵詞:糖尿病前期; β細胞; 分泌延遲;

  糖尿病流行病學研究報告顯示我國成年人糖尿病患者占10.4% (約9 240萬例) , 認為可能是世界上糖尿病患病人數最多的國家[1].而糖尿病前期 (IGR) 患病人數高達15.5%, 近1.5億例[1].遠高于糖尿病患者人數, 是2型糖尿病 (T2DM) 的最重要的危險人群及后備軍。本研究針對IGR人群, 探討其胰島β細胞在胰島素分泌的量、時間、分泌模式等方面所表現的特征, 進一步認識糖代謝異常逐步進展過程中胰島β細胞功能缺陷的變化與機制。

糖尿病

  1 對象與方法

  1.1 研究對象

  2017年10月至2018年5月海南醫學院第一附屬醫院老年科門診及病房及體檢中心患者。納入方法:依納入時間次序作為研究序號。第一個納入者為1, 納入IGR受試者27例, T2DM患者29例。IGR與T2DM的診斷均采用1999年世界衛生組織 (WHO) 糖尿病診斷標準。IGR組:年齡 (54.24±14.24) 歲, 男13例, 女14例, 病程0~15年。T2DM組年齡 (56.37±13.56) 歲, 男14例, 女15例;病程0~20年。入選標準:IGR及T2DM近1個月內均未接受任何促胰島素分泌劑[磺脲類、列奈類、二肽基肽酶 (DDP) -4抑制劑]及長效胰島素治療。排除1型糖尿??;近1個月內無糖尿病相關急性并發癥、無心血管、腦血管急性重癥疾病事件、無惡性腫瘤疾??;近3個月未使用過糖皮質激素、特殊營養品等影響糖代謝的藥物, 受檢前12 h停用任何控制血糖及血脂的藥物。T2DM組應用短效胰島素治療者16例, 使用二甲雙胍者、糖苷酶抑制劑者13例。IGR組空腹血糖受損 (IFG) 4例、糖耐量異常 (IGT) 23例均未應用藥物控制血糖。受檢前1 w內無急性上呼吸道感染及腸道感染等感染性疾??;肝、腎功能正常;未采用妊娠及哺乳期病例。已獲海南醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準。

  1.2 方法

  1.2.1 一般狀態評估

  禁食8 h后, 于清晨空腹, 禁飲水, 采集靜脈血檢測肝、腎功能全項、總膽固醇 (TC) 、三酰甘油 (TG) 、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 及糖化血紅蛋白 (HbA1c) 、空腹血糖 (FPG) 、空腹胰島素 (FINS) 及空腹C肽 (C-P) .

  1.2.2 β細胞功能評估

  采用標準饅頭餐試驗。方法:空腹狀態下10 min內進食標準饅頭1個, 于開始進食時計30、60、120、180 min分別采靜脈血檢測各時點血糖、胰島素 (INS) 及C-P.標準饅頭餐 :以0.5 kg市場出售的標準面粉 (香滿園牌) , 加入酵母粉4 g, 清水200 ml, 混勻, 揉成面團, 靜置發酵60 min.以天平秤平均分成5份, 水蒸約20 min.制成含100 g/個標準面粉的饅頭。制作單位:海南醫學院第一附屬醫院職工食堂。

  1.2.3 檢測方法

  肝、腎功能、TC、TG、HDL-C、LDL-C等采用全自動生化儀 (Beckman CX-7 Biochemical Autoanalyser, Brea, CA, USA) 測定。血糖采用葡萄糖氧化酶法測定;HbA1c采用高壓液相法檢測, 各時點INS、C-P采用化學發光法檢測。

  1.2.4 胰島素抵抗及胰島β細胞功能的評估

 ?、僖葝u素抵抗的評估采用國際通用的穩態模型評估方法, 即以胰島素抵抗指數 (HOMA-IR) 評估, 計算公式為HOMA-IR= FPG×FINS/22.5.以胰島素分泌指數 (HOMA-β) , 評估空腹時β細胞分泌功能, 計算公式為HOMA-β=20×FINS/ (FPG-3.5) .②分別對比研究IGR組與T2DM組在空腹、餐后30、60、120、180 min 5個時點胰島素分泌量的變化、分泌模式的變化。

  1.3 統計學處理

  采用SPSS17.0 統計軟件分析, HOMA-IR及HOMA-β為非正態分布的數據, 將其行自然對數轉化后呈正態分布數據, 記作HOMA-IR*及HOMA-β*.各時段INS及C-P分泌多為偏態分布, 均以M (Q1, Q3) 表示, 兩組間數據的比較采用t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗。

  2 結 果

  2.1 兩組一般臨床資料對比

  IGR組體重指數 (BMI) 、TG、LDL-C水平顯著高于T2DM組, 差異有統計學意義 (P<0.05) ;兩組TC、HDL-C差異無統計學意義 (P>0.05) , 見表1.

  2.2 胰島素抵抗及空腹胰島素分泌功能比較

  IGR組HOMA-IR明顯低于T2DM組 (P<0.05) , 提示從IGR到T2DM, 胰島素抵抗逐漸加重;HOMA-β明顯高于T2DM組 (P<0.05) , 說明從IGR到T2DM, 胰島β細胞基礎分泌功能逐漸減退, 見表1.

  表1 兩組一般資料及HOMA-IR、HOMA-β水平比較(x??±s)(x?±s)

  2.3 兩組各時段INS、C-P分泌量及高峰分泌量的對比

  FINS及空腹C-P有顯著差異, IGR組明顯高于T2DM組 (P<0.05) .餐后30 min (早時相) 、餐后60 min及高峰時INS、 C-P, IGR組均明顯高于T2DM組 (P<0.05) ;餐后120 min兩組INS無顯著差異 (P>0.05) ;C-P分泌量IGR組與T2DM組有顯著差異 (P<0.05) ;餐后180 min (晚時相) INS、C-P, 兩組差異無統計學意義 (P>0.05) .見表2.

  表2 兩組INS、C-P各時段分泌量及高峰分泌量比較[M (Q1, Q3) ]

  2.4 兩組INS、C-P分泌延遲變化對比、高峰分泌時間對比

  IGR組β細胞分泌高峰時間集中在餐后60 min, T2DM組集中在餐后120 min;IGR組早時相 (餐后30 min) 高峰者占25.92%/18.52% (INS/C-P) ;T2DM組早時相高峰者占6.70%/0.00 (INS/C-P) ;IGR組晚時相高峰者 (餐后180 min) 為0.00/0.00 (INS/C-P) , T2DM組晚時相高峰者占17.23%/20.69% (INS/C-P) .提示IGR階段已出現明顯胰島素分泌延遲及早時相分泌缺損。T2DM的延遲及早時相缺損更加顯著, 并分泌高峰繼續后移, 出現晚時相高峰。兩組高峰分泌時相對比有顯著差異 (P<0.05) .見表3.

  表3 兩組INS、C-P分泌高峰時相比較[n (%) ] 導出到EXCEL

  3 討 論

  本研究提示, IGR期β細胞胰島素及C-P分泌時相及分泌量均發生了異常, 并伴脂代謝異常、肥胖、體重增加等特征。國內外相關研究報道[2]:如Kim等[3]對20~79歲的IGR成年人進行連續隨訪評估, 通過穩態模型HOMA-IR和HOMA-β對β細胞進行胰島素抵抗和胰島素分泌功能的評估, 提示在IGR期存在明顯的胰島素抵抗、胰島素水平代償性增高, 且在隨訪過程中9.4%的受試者胰島素抵抗加重及胰島β細胞的分泌功能下降, 進展為T2DM.Kabadi[4]將120例包括正常血糖, IGR、T2DM的受試者, 依BMI分成肥胖和非肥胖兩組, 結果兩組受試者從正常血糖到IGR、到T2DM胰島素抵抗逐漸加重, 在IGR階段血糖及胰島素分泌已出現異常, 胰島素代償性分泌增多[5,6], 隨病情進展胰島素分泌量逐漸減少, 進入T2DM.本研究中IGR組受試者空腹、早時相30 min, 60 min, 及高峰胰島素分泌量均高于T2DM, 即為此期胰島素抵抗-T2DM早期病理生理改變所致。

  本課題的一般資料研究顯示IGR組BMI、TG、LDL-C水平高于T2DM.脂代謝異常重于T2DM.Kabadi[4]研究也有報告肥胖、體重增加是IGR期胰島素抵抗的重要體征, 與IGR期胰島素水平增高相關。有動物實驗對其相關機制研究:高脂飲食誘導的肥胖大鼠[7]體重增加、內臟脂肪量、血清游離脂肪酸和肝臟脂質沉積, 降低了肝臟糖原含量和胰島素敏感性, 出現胰島素抵抗。并且發現肥胖狀態下肝臟肝泛素特異性蛋白酶 (USP) 4、雙特異性磷酸酶 (DUSP) 14等蛋白水平變化, 導致TGFβ激活的激酶 (TAK) 1磷酸化增強和胰島素信號轉導受損而致胰島素抵抗。所以IGR肥胖、高胰島素血癥可能是T2DM早期的重要信號與體征。Kulkarni等[8]對墨西哥裔美國人血漿脂質濃度與T2DM、IGR和胰島素抵抗的遺傳相關性研究提示:在眾多脂質類型中TG與T2DM風險、IGR相關, 并具有遺傳性。甚至有研究報道[9,10]空腹血漿TG濃度尤其能反映IGR患者的胰島素抵抗。也有其他實驗研究報道[11,12]IGR患者血清C反應蛋白 (CRP) 、γ-谷氨酰轉移酶 (GGT) 和尿酸水平較高, 并認為與IGR期胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝有相關性。本研究中IGR組BMI及TG、LDL-C水平顯著高于T2DM組, 與以上研究結果吻合, 說明脂代謝異常是IGR期重要的臨床特征, 因此臨床上僅對T2DM高危人群篩查血糖可能會漏掉T2DM早期胰島素代謝異常人群, 應該對肥胖、高BMI等人群早期篩查β細胞分泌功能, 評價其胰島素抵抗, 予以早期干預, 降低T2DM患病率。但是本研究中IGR組HOMA-IR明顯小于T2DM, 即從IGR到T2DM胰島素抵抗逐步加重, 但是并未見到T2DM組肥胖、BMI、TG等增加。其原因認為從IGR向T2DM進展過程中, 體重、內臟脂肪量、血清游離脂肪酸和肝臟脂質沉積的增加, 肝臟糖原含量及胰島素敏感性逐步降低[7], 使胰島素抵抗的相關機制TAK1磷酸化、胰島素信號轉導受損等逐步加重, 導致血糖升高。另一方面內臟脂肪的增加使巨噬細胞遷移抑制因子表達增多[13], 加劇胰島慢性炎癥反應;也有報道線粒體功能紊亂[14], 線粒體活性氧自由基生成與清除平衡被打亂, 氧化能力下降;葡萄糖轉運體表達減少, 葡萄糖氧化能力減弱等病理改變, 加劇β凋亡, 影響β細胞功能, 使胰島素分泌量逐步減少。因此胰島素促進糖的利用、脂肪的合成的能力減弱, 體重下降。所以臨床見到伴隨T2DM進展, 胰島素分泌量越來越少, 但肥胖也少, 甚至消瘦, BMI、TG等降低。

  IGR期β細胞分泌時相的變化是本研究的重點, 結果提示在IGR階段β細胞早時相分泌已經受損, 峰值后移, 這是IGR階段, 糖耐量減低、餐后血糖增高的重要因素[15].Iwahashi等[15]的研究發現在正常糖耐量者 (NGT) 及IGT者中均出現胰島素濃度峰值時間后移, NGT出現在60 min, IGT者峰值出現在120 min.Takahashi等[16,17]的研究報告無論NGT及IGT出現胰島素分泌延遲其患糖尿病的風險將更高, 并提出胰島素分泌模式可作為T2DM的預測。本研究IGR與T2DM對比, 可見糖代謝異常進展, 胰島素分泌逐漸延遲, 這也說明餐后血糖增高不僅有胰島素量的不足, 更有胰島素峰值延遲的因素。所以在IGT甚至NGT階段給予胰島素分泌功能的早期評估, 可以篩查更早期的T2DM, 進而早期干預, 降低T2DM患病率。

  目前以上相關研究國內外數據尙不多, β細胞分泌延遲機制的研究報道更少。Kimura等[18]報道在具有非糖尿病并發晚期較重纖維化的非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 受試者中胰島素濃度峰值延遲至120 min, 說明胰島素分泌的延遲與脂肪肝有關, 也有報道在IGR階段與肥胖有關[19,20].本研究結果顯示, 人體在IGT階段β細胞功能已經發生確切的T2DM的病理生理改變, 不僅表現在INS分泌量的變化, 更出現INS分泌模式的缺陷, 使機體糖、脂代謝發生變化, 表現血糖開始升高、脂質代謝異常, 肥胖、體重增加等。因此應早期評價胰島β細胞功能, 可篩查出更早期的T2DM.

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