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探究質子泵抑制劑抗腫瘤機制的研究進展

作者:2017-06-03 18:15文章來源:未知
  質子泵是一種膜蛋白,存在于生物膜上,能逆濃度梯度轉運氫離子。常見的質子泵有三類: P 型質子泵、V 型質子泵、F 型質子泵。其中空泡型質子泵( V 型質子泵) 位于小泡的膜,如溶酶體膜、高爾基體的囊泡膜以及植物液泡膜上,主要參與調節細胞器內的pH,與腫瘤的發生、發展密切相關。質子泵抑制劑( proton pump inhibitors,PPI) 能抑制V-型ATP 酶( V-ATPase) 的活性來調控多數腫瘤細胞內的pH 梯度,從而調節腫瘤的酸性微環境,進而抑制腫瘤的生長,促進其凋亡,改變腫瘤細胞的惡性生物學行為。PPI 也能通過調節細胞內酸性細胞器的pH 梯度來改變抗腫瘤藥物在細胞內分布,增加核內藥物攝取,增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。另外,它也能通過調控自噬來改善腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。除此之外,基于大多數腫瘤細胞主要以糖酵解的方式獲取能量,腫瘤細胞這種代謝不僅可以為腫瘤細胞的增殖提供原料,還可為腫瘤細胞提供酸性微環境以利于其生存。PPI 能打亂惡性腫瘤細胞的代謝特征,最終使腫瘤生長受抑制?,F對目前PPI 抗腫瘤機制的研究進展進行綜述。
  1 PPI 調控腫瘤細胞外酸性微環境
  與正常細胞相比,腫瘤細胞呈外酸內堿的pH梯度,這種pH 梯度的異常與腫瘤細胞特殊的代謝密切相關。腫瘤細胞攝取葡萄糖的能力強,但主要以糖酵解的方式利用葡萄糖獲能,同時產生大量的乳酸。腫瘤細胞能利用乳酸來維持自身的酸性微環境,以利于其轉移。另一方面,由于腫瘤細胞生長旺盛,腫瘤組織極易出現相對血流灌注不足而引起異常酸性代謝產物的蓄積,促進了腫瘤新生血管的形成,為腫瘤的轉移提供了適宜的環境。一些研究表明,腫瘤細胞外的酸性微環境能夠激發細胞增殖,活化轉錄因子,增強靶基因表達,促使腫瘤發生。因此,充分了解腫瘤細胞酸性微環境的調控機制是尋找腫瘤治療的新途徑。V-ATPase 在腫瘤細胞pH 調節機制中發揮關鍵性作用。已有研究證實,V-ATPase 在一些腫瘤細胞的質膜上高表達,參與氫離子的排出,抑制V-ATPase 的活性能導致腫瘤細胞的死亡,從而抑制腫瘤細胞在異種移植模型中的形成和瘤體的生長。V-ATPase 是由負責氫離子轉運的膜部分( V0) 和負責催化ATP 分解的胞質部分( V1) 構成的多個亞單位酶復合體。V-ATPase 的活性調控細胞內外pH 穩態及酸性細胞器的pH 值,細胞內有多種機制可以嚴格控制V-ATPase 的活性,其中ATP6L 是V0 區域的亞單位c,V-ATPase 的亞單位ATP6L 對于維持V-ATPase的活性起關鍵作用。在侵襲性胰腺腫瘤中V-ATPase的亞單位ATP6L 的表達遠高于良性和非侵襲性胰腺腫瘤。也有研究發現,用RNA 干擾技術降低ATP6L 的表達后,V-ATPase 的活性被抑制,H +排出受阻進而影響腫瘤的酸性微環境,阻止了肝細胞肝癌( hepatocellular carcinoma,HCC) 的生長和侵襲。Xu 等研究發現,HCC 患者肝癌組織ATP6L 的mRNA 和蛋白水平相對于正常肝組織表達明顯上調,更重要的是ATP6L 不僅在HCC 細胞內細胞器分布,在HCC 細胞的質膜上也明顯高表達。因此,探討V-ATPase 抑制劑的抗腫瘤機制尤為重要。一些抑制V-ATPase 的分子和藥物,如刀豆素A、NiK-12192 和巴佛洛霉素A1 已經被證實,但是其臨床前期測試不良結果限制了這些V-ATPase 抑制劑的臨床使用。也有研究表明,PPIs 作為不良反應少的治療消化性潰瘍的一線藥物同樣也能發揮抑制V-ATPase 的作用。蘭索拉唑能夠抑制腫瘤細胞的V-ATPase,使細胞內的H + 不能排出細胞外,破壞了腫瘤細胞的酸性微環境,同時,蘭索拉唑也能提高細胞內活性氧含量及堿化溶酶體從而發揮抑癌作用。Chen 等研究也發現,泮托拉唑能減少V-ATPases 的表達來改變酸性細胞器的pH 梯度,增加化療藥物在核內的攝取,從而增強胃癌細胞對化療藥物的敏感性。此外,泮托拉唑還可以有效抑制上皮細胞-間充質轉化標志物神經-鈣黏素和波形蛋白的表達及絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶( serine /threonineprotein kinase,AKT) 和糖原合成酶激酶3β 的磷酸化,使腫瘤的遷移和侵襲能力減少。腫瘤的酸性微環境促進了腫瘤的生長和轉移,泮托拉唑能通過抑制V-ATPase 的活性來降低磷酸化的低密度脂蛋白受體相關蛋白6 的表達,從而抑制Wnt /β 聯蛋白信號通路使該通路的轉錄因子β 聯蛋白以及靶基因c-myc 和cyclin D1 表達下調,最終抑制人胃癌細胞株SGC7901 的增殖和促進其凋亡。Tamada 等研究也發現,泮托拉唑能顯著抑制V-ATPase、低氧誘導因子1α 的表達,從而抑制腫瘤的生長,介導細胞的凋亡。
  2 PPI 調控腫瘤細胞自噬
  自噬是一個吞噬自身細胞質蛋白或細胞器并使其包被進入囊泡,并與溶酶體融合形成自噬溶酶體,降解其所包裹的內容物的過程,借此實現細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。自噬與腫瘤的關系十分復雜,在腫瘤的不同階段呈現不同的作用,在營養缺乏、低氧等應激反應適中的情況下,自噬體通過對細胞裂解產物的清除來提高受損腫瘤細胞的存活率,并為細胞提供氨基酸、核酸等營養成分,是腫瘤細胞在低氧環境下的存活機制; 但當應激過強時,自噬對腫瘤細胞的保護作用消失,在凋亡信號的刺激下發生程序性死亡。此外,自噬也參與了腫瘤耐藥的調節,化療藥物誘導的自噬標志物主要存在于低氧區域,與腫瘤的耐藥密切相關。盡管目前抗血管生成藥物及化療藥物的應用使腫瘤的生長在一定程度得到了抑制,但由于酸性核內體的內吞作用,使化療藥物不能到達細胞核發揮效應,因此自噬體成為了抗腫瘤耐藥的潛在靶點?;谂R床上使用的化療藥物多為弱堿性藥物,細胞內外pH 值對化療藥物療效的影響很大,而且隨著腫瘤體積的增大,細胞內外的pH 值差異越明顯,更易出現耐藥。PPI 作為細胞自噬抑制劑,不僅可以減少自噬體的形成,而且可以調控腫瘤細胞外酸性微環境來發揮抗腫瘤效應。PPI 泮托拉唑通過提高溶酶體pH 來減少自噬體的形成; 自噬體減少后,腫瘤細胞對化療藥物多稀紫杉醇的敏感性增加,紫杉醇的毒性增加,抗腫瘤作用亦增強。也有研究發現,PPI蘭索拉唑能夠提高酸性核內體的pH 值,使化療藥物的內吞減少,從而改變化療藥物的分布,蘭索拉唑本身對腫瘤細胞是沒有毒性的,但其可以增加阿霉素的滲透作用,阿霉素進入核內與靶基因結合發揮抗腫瘤效應,因此,蘭索拉唑與化療藥物聯合使用,能有效抑制腫瘤的生長,且這一作用在小鼠模型中得以證實。然而,細胞自噬調控在肝癌發生、發展過程中是發揮抑癌還是促癌作用尚不明確,有研究發現細胞自噬在肝癌發生、發展的不同階段發揮著抑癌和促癌的雙重效應,在化療期間,自噬體可通過清除化療藥物而促進腫瘤的生長,在腫瘤生長初期,自噬則協同細胞的凋亡過程來殺傷腫瘤細胞,對機體發揮保護作用。隨著腫瘤的形成,特別是在腫瘤的生長后期,由于腫瘤細胞高代謝活性和相對血流灌注不足而引起缺血缺氧等惡劣環境,細胞自噬被激活,維持了腫瘤細胞的生存。另一方面,腫瘤細胞自噬和凋亡途徑之間也存在相互調控的路徑,在凋亡信號的刺激下,自噬體明顯增多,使細胞發生非凋亡性程序性死亡。奧美拉唑能調控胰腺癌細胞的自噬相關基因Atg12、自噬標志分子LC3 以及促凋亡基因Bad、耐藥基因Mdr-1 的表達,從而引起胰腺癌細胞的程序性死亡。
  3 PPI 調控腫瘤的代謝
  腫瘤的代謝是指在致癌因素的作用下,細胞的過度增生和異常分化所引起的糖攝取增加、乳酸堆積、核酸合成增加等代謝改變。腫瘤細胞的持續性生長需要大量的營養物質和能量才能滿足其需要。腫瘤細胞的糖代謝異?;钴S,著名的瓦博格效應提出,腫瘤細胞主要以糖酵解的形式獲能,并產生大量乳酸促進腫瘤的轉移。腫瘤細胞代謝的改變最終都匯集到致癌信號通路的激活或代謝相關酶類的改變。因此,從糖代謝、核酸代謝以及鐵代謝等水平來研究腫瘤的發生和發展,通過抑制或激活腫瘤代謝相關的某些酶的活性或信號通路來降低腫瘤細胞的存活率,將為腫瘤的治療提供新的策略。由于腫瘤細胞糖代謝的主要方式為糖酵解,所以糖酵解相關酶的調節是目前抗腫瘤的積有效的方向。丙酮酸激酶是糖酵解途徑的主要限速酶,丙酮酸激酶M2是丙酮酸激酶M1 的剪接變體,在多種癌癥細胞中過表達。Shen 等研究發現,泮托拉唑能通過抑制丙酮酸激酶M2 的活性,抑制胃癌SGC-7901 細胞的增殖和選擇性地誘導其凋亡。腫瘤細胞凋亡涉及的因素很多,據報道PPI 能通過線粒體依賴途徑誘導胃癌細胞凋亡,并且在酸性環境下抑制細胞外信號調節激酶1 /2 的磷酸化來發揮其抑癌作用。PPI 除了改變糖代謝的關鍵酶發揮抗腫瘤效應外,還可以通過影響鐵代謝發揮抑癌作用。V-ATPase抑制劑可以通過抑制腫瘤細胞溶酶體膜上的V-ATPase,提高溶酶體內的pH 值,從而抑制轉鐵蛋白上鐵的釋放,使細胞內缺鐵,鐵的缺乏使RNA 和DNA 的合成受阻進而發揮抗腫瘤效應; 此外,V-ATPase 抑制劑還可以上調p53 基因的表達來促進腫瘤細胞的凋亡。腫瘤的代謝改變不僅涉及了酶類的改變,而且更多地引起了腫瘤相關基因和信號通路的激活。PPI 可以改變腫瘤相關基因的表達來發揮抗腫瘤作用,T 細胞起源的蛋白激酶( T-cell-originated protein kinase,TOPK) 在生理情況下只存在于胸腺和睪丸中,但在多種癌細胞中高表達,TOPK 是磷脂酰肌醇3-激酶/AKT 激活細胞外信號調節激酶1 /2 信號的重要信號分子。泮托拉唑被證實為TOPK 的體內外直接抑制劑,能夠抑制JB6Cl41 細胞株和HCT116 結腸癌細胞的TOPK 活性,敲除HCT116 細胞中的TOPK 同時也減弱了該細胞株對泮托拉唑的敏感性,體內研究表明,腹腔內注釋泮托拉唑能有效抑制HCT116 結腸腫瘤相關小鼠的腫瘤生長,同時泮托拉唑治療后TOPK 的下游分子即磷酸化的組蛋白3 表達也下降。腫瘤細胞外的酸性微環境對局部浸潤的淋巴細胞和腫瘤相關巨噬細胞發揮抑制作用; 腫瘤相關巨噬細胞可以分為兩型: M1 型為經典活化的巨噬細胞,M2 型為替代性活化的巨噬細胞,兩者功能大不相同,前者通常發揮抗腫瘤效應,后者通常發揮抑制免疫反應和促腫瘤效應; 泮托拉唑能增強M1 型腫瘤相關巨噬細胞在原發于腹水的可種植性T 細胞淋巴瘤小鼠模型中的募集,從而抑制腫瘤生長。低劑量的泮托拉唑( 20 μg /mL) 預處理胃癌細胞能增加胃癌細胞對順鉑化療藥物的敏感性,并且泮托拉唑能誘導胃癌細胞凋亡和抑制胃癌細胞信號轉導與轉錄活化因子3 通路的活化,從而使下游靶基因c-Myc、cyclin D1 和Bcl-2 表達下調。部分學者對泮托拉唑調控鼠T 細胞淋巴瘤腫瘤微環境的pH 梯度抑制腫瘤生長和促進腫瘤凋亡的具體機制進行了深入研究,研究發現泮托拉唑抑制了V-ATPase 的活性和表達后,一系列代謝、凋亡和免疫反應相關指標隨之發生變化,如熱激蛋白70、葡萄糖轉運蛋白1、低氧誘導因子1α、血管內皮生長因子、轉化生長因子β、白細胞介素10 等的下調和干擾素γ、抑癌基因p53、一氧化氮的上調,這一系列的變化引起了腫瘤生長受抑制和腫瘤細胞凋亡增加。其中低氧誘導因子1α 是泮托拉唑抗胃腺癌SGC-7901 細胞株的一個靶點。泮托拉唑能靶向作用上皮細胞-間質轉化和AKT /糖原合成酶激酶3β /β-聯蛋白信號通路,逆轉耐藥SGC7901 細胞株的高侵襲性表型。PPI 作用于胃癌細胞后,可以觀察到伴隨細胞外信號調節激酶通路失活的大量胃癌細胞凋亡,相比之下,正常胃黏膜細胞卻能過表達抗凋亡調控分子,如熱激蛋白70 和熱激蛋白27 抵抗PPI 所誘導的凋亡。
  4 結語
  腫瘤的發生、發展是一個復雜的過程。PPI 的抗腫瘤機制十分復雜,改變細胞外酸性微環境以及減少自噬體的形成有利于防止腫瘤的發生和轉移;此外,PPI 還可以改變代謝相關酶類的表達來發揮其對腫瘤的抑制作用,調控酶類的表達以阻斷代謝相關信號通路將為腫瘤的治療提供新的靶點。隨著人們對腫瘤研究的深入,將會發現更多的PPI 抗腫瘤機制,為腫瘤的治療提供積極、有效的途徑。
 

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