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探究藥物臨床價值評估的主要考慮因素及問題

作者:2017-06-03 18:14文章來源:未知
        藥物上市的基礎是具有臨床價值,近年來,隨著藥品短缺時代的結束,低水平重復的藥品嚴重供大于求,造成了市場的惡性競爭,國家越來越重視新藥上市的臨床價值的要求。如2015 年出臺的《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》( 國發〔2015〕44 號) 明確提出,鼓勵以臨床價值為導向的藥物創新,2013 年國家食品藥品監督管理總局關于深化藥品審評審批改革,進一步鼓勵藥物創新的意見( 國食藥監注[2013]37 號) 也明確提出,鼓勵創新藥物和具有臨床價值的仿制藥。創新藥物研發和審評應以臨床價值為導向,既關注物質基礎的新穎性和原創性,更應重視臨床價值的評判。據此,正在起草的《藥品注冊管理辦法》( 修訂稿) 也明確提出以藥物臨床價值為導向的藥物審評要求。
  那么,藥物臨床價值應該如何評價,藥物臨床價值大小評價需要考慮哪些因素和問題呢? 筆者結合20余年新藥審評經驗,談談個人對影響藥物臨床價值評價主要因素和問題的認識。
  價值是一個復雜概念,有多種不同解釋。從認識論上來說,是指客體能夠滿足主體需要的效益關系。藥物的臨床價值目前沒有一個公認的確切定義。多數從臨床需求來理解,即認為藥物臨床價值是指藥物滿足醫療和臨床需求的程度。但如何理解臨床需求程度,政府相關部門、醫務人員、醫療費用提供者、患者和公眾的認識和考慮的角度并不完全一致。如政府部門和公眾考慮更多的是解決人類健康和目前總體醫療問題程度,醫師更重視的是解決未滿足的臨床治療需求程度,患者更關注的是能夠給其帶來的受益程度,醫療費用提供者更關注的是,同樣的醫療費用,能解決醫療問題的多少等。因此,對影響藥物臨床價值大小因素,認識也不完全相同。以下綜合多個角度的認識,并結合藥品臨床試驗中療效評價相關要求,提出對影響藥物上市臨床價值大小的主要評價因素,一般可以從以下幾個方面進行考慮。
  1 藥物使用人群特點
  藥物是用于診斷、預防或治療疾病的特殊物質,每種藥物無論是哪種作用均需要有一定的使用人群; 這種人群包括正常人群的疾病預防用藥,也包括某種疾病患病人群的治療用藥,也可能屬于某一疾病患者群的診斷用藥等。從藥物的使用人群來看,影響藥物臨床價值大小的因素主要包括以下幾個方面。
  1. 1 疾病的流行程度在其他因素相同的情況下,疾病流行程度越廣,對社會的危害越大,相對應的適應證藥物臨床價值越大; 如現在流行較廣的高血壓病、冠心病、腦卒中、糖尿病、高脂血癥、癌癥等; 這類疾病多數為國家醫療衛生工作的重點,在國民整體醫療支出中占據重要的地位。由于這類疾病都屬于我國重大疾病范圍,因此,長期以來,針對該類疾病的藥物一直屬于國家重點支持的重大新藥創制類藥物范圍。
  1. 2 疾病嚴重或危及生命的程度在其他因素相同的情況下,疾病嚴重或危及生命的程度越高,對人的健康危害越大,對社會的影響也越大,相對應的適應證藥物臨床價值也越大,反之較小; 如多種癌癥、冠心病、腦卒中,不僅發病率高,而且死亡率和致殘率高,因為嚴重威脅生命,在絕大多數國家和地區已經成為人類前三大主要死亡原因。針對該類適應證的藥物臨床價值較大,也屬于國家規定的重大疾病范圍; 有的疾病發病率雖然并不高,甚至屬于罕見病,但因為其嚴重程度較高,死亡率高或致殘率高,所以該類適應證的治療藥物仍然有較大的臨床價值,如治療肌萎縮側索硬化癥的藥物等。另外,同一類疾病中,不同的疾病轉歸,也會影響其相關治療藥物臨床價值大小的評價和判斷,如同樣為病毒性肝炎,由于甲肝和戊肝多數預后較好,而乙肝和丙肝因為可慢性化,疾病流行程度較高,而且部分轉為肝纖維化甚至肝癌,其相應適應證的藥物臨床價值較大; 但如治療普通的感冒、急性咽炎等疾病雖然發病率不低,但因為其危害性相對較小,其相關適應證的藥物臨床價值反而偏小。如美國FDA 法規明確規定,治療嚴重或危及生命疾病的新藥可以加速審批,可以使用替代指標批準其上市,也是因為其臨床價值較大,而鼓勵其盡快上市的一種方法。我國現行和正在修訂的《藥品注冊管理辦法》也均提出了針對嚴重疾病某些情況下可以加快審評的要求。
  1. 3 疾病造成的負擔大小疾病造成的社會和家庭等負擔的大小也是影響相應適應證藥物臨床價值大小判斷的重要因素。一般講,疾病引起的社會和/或家庭負擔越重,其相應疾病的藥物臨床價值越大。如老年性癡呆、精神分裂癥等嚴重精神疾病引起的社會和家庭負擔較重,針對該類適應證的藥物臨床價值較大。
  1. 4 疾病對患者工作生活的影響程度不同疾病對患者的生活、工作、社會活動能力影響程度不同,針對相應的疾病的藥物臨床價值大小也不同。一般講,在其他因素相同的情況下,疾病對患者的工作生活影響程度越大,該適應證的藥物臨床價值也越大。就相關患者的感覺和癥狀來看,由于嚴重的疼痛、瘙癢、失眠等因為對患者生活質量影響較大,因此具有治療和緩解該類癥狀的藥物也均具有明顯的臨床價值; 再如,由于嚴重的抑郁和嚴重的焦慮也明顯影響患者的生活和工作,因此,治療嚴重的抑郁、焦慮情緒的藥物也有較大的臨床價值。
  1. 5 疾病是否具有傳染性及傳染性的大小雖然現在很多傳染性疾病已經被控制,但仍然有部分傳染性疾病尚未能控制。在其他因素相同的情況下,疾病傳染性越強,對社會的危害也越大,相對應的適應證藥物臨床價值越大。如艾滋病、病毒性肝炎、結核病等適應證具有較大的價值; 再如,同樣是感冒,普通感冒傳染性小,病情程度也輕,而流行性感冒多數傳染性強、病情重,因此,針對流行性感冒的藥物比針對普通感冒的藥物臨床價值大。
  2 與現有的醫療措施對疾病療效的比較新藥研發的主要目的是為了滿足臨床需求,解決未被滿足的臨床治療需要。因此,從監管部門的角度看,藥物的臨床價值主要體現在與現有的醫療措施對疾病療效比較,即具有填補現有臨床治療空白或具有超出現有治療方法的重大優勢即被認為具有較大的臨床價值。
  2. 1 針對缺乏治療措施的疾病從監管部門的角度看,真正解決臨床上的實際問題、滿足臨床需求的藥物就是有臨床價值的好藥。在其他因素相同的情況下,用于目前尚沒有有效治療措施的適應證的藥物,屬于解決未滿足的臨床需求,一般認為具有較大的臨床價值。如用于治療慢性疲勞綜合征的藥物,屬于藥品注冊需要鼓勵研發的新藥,FDA 明確提出鼓勵此類藥物的研發。其他如治療進行性肌營養不良癥等某些遺傳病的藥物,最近被FDA 的藥品審評與研究中心主任決定批準的進行性肌營養不良癥治療藥物eteplirsen 即是其典型代表。
  2. 2 比現有治療措施具有明顯臨床治療優勢的藥物針對現有的疾病,特別是嚴重或危及生命的疾病,如新藥具有超出現有治療方法的重大臨床療效優勢,即療效較高,而不良反應又在可以接受的范圍內,藥物在臨床上往往作為疾病的一線治療藥物,或首選藥物,其臨床價值就較大。有的藥物,其療效雖然與現有標準治療方法相近,但與原有的治療藥物相比,新藥的不良反應明顯減少,也屬于臨床價值較大的藥物。有的藥物是用于治療對現有治療方法過敏或無反應的患者,或改善患者對現有治療方法的反應等,明確具有較好的療效,或顯著提高現有治療方法的療效,這類藥物也都具有較大的臨床價值,無論國內還是國外,均屬于藥物申請上市注冊時給予支持的新藥。
  3 從藥物的治療目的考慮
  從藥物的治療目的和臨床定位來看,主要包括以下幾個方面。3. 1 預防用藥疾病的預防一般分傳染性疾病的預防和慢性非傳染性疾病的一級預防、二級預防等。一般來講,傳染性疾病的預防作用具有臨床價值,并且,疾病的嚴重程度越高、傳染性越大、流行越廣,預防藥物的臨床價值越大,但也需要考慮藥物的預防效應的大小,如狂犬病疫苗,由于狂犬病傳染性強、而狂犬疫苗預防狂犬病發作的效應強度較高,因此,其臨床價值較大; 針對慢性非傳染性疾病的一級預防、二級預防,如果疾病為嚴重的或威脅生命的疾病,如針對急性心肌梗死、腦卒中等重大疾病的預防,則具有較大的臨床價值,但也需要注意該類預防作用的臨床試驗要求病例數多、療程較長,難度較大,并且如果其實際臨床效應值過小( 實際受益人比例較少) ,可能造成臨床效應的確定性( 有效性的把握度) 不高,因此,需要結合藥物效應的大小和確定性來評估其臨床價值的大小。
  3. 2 根據藥物在疾病治療中的作用和地位一般情況下,根據藥物在疾病中的作用和地位,藥物可以分為: 用于某一已知的疾病或狀況的預防、治療; 用于某一已知的疾病或狀況的重要臨床表現的預防、治療; 用于某一已知的疾病或綜合征的相關的癥狀的緩解; 針對某一特定適應證與基礎治療的聯合治療; 與主要治療手段合并用于治療疾病,對疾病起到輔助治療作用。一般講,在其他因素相同的情況下,第一種藥物的臨床價值最大,作為疾病治療藥物,根據其療效大小和不良反應情況,還可以分為一線治療藥物、二線治療藥物、三線治療藥物等,一般一線治療藥物比二、三線治療藥物的臨床價值大。其次作為改善疾病重要臨床表現的藥物,其臨床價值一般小于疾病治療藥物。
  3. 3 根據藥物臨床試驗目的和主要療效指標一
  般講,藥物臨床試驗的主要療效指標為臨床主要結局指標,如藥物達到的作用是影響其臨床主要的終點結局: 如生存狀況或嚴重疾病的不可逆的發病率以影響死亡率、總生存時間、重大醫學事件如急性心梗、腦卒中、骨折的發生率等為藥物臨床試驗目的和主要療效指標則臨床價值較大; 其次,藥物臨床試驗目的和主要療效指標是改善患者主要社會參與水平( 殘障水平) 、生活能力水平( 殘疾水平) 則具有明顯的臨床價值,并且,一般可以根據改善的社會參與水平( 殘障水平) 、生活能力水平( 殘疾水平) 水平程度大小確定其臨床價值的大小; 如改善一級殘疾的臨床價值一般較改善二級殘疾臨床價值大; 另外,如果藥物臨床試驗目的是為緩解和改善影響患者生存質量的癥狀和體征等,則需要根據其癥狀的嚴重程度和對日常生活的影響程度確定其臨床價值的大小,如藥物臨床試驗的主要療效指標是緩解嚴重的疼痛、瘙癢等均具有臨床價值; 當然,藥物臨床試驗主要療效指標也可以使用替代指標,但替代指標需要有可靠的證據證明替代指標的有效可以帶來其臨床的獲益,即對重要臨床結局指標或患者_的功能、重要的臨床癥狀有效; 如血壓、血脂中的低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白等作為替代療效指標可以減少高血壓病、高脂血癥和糖尿病患者心腦血管疾病的發病率等,因此,也具有較高的臨床價值; 如果臨床療效指標選擇的是中間指標,而不是可以公認的替代指標,則其臨床價值會受到質疑,如治療糖尿病腎病的藥物,其主要療效指標是治療前后尿蛋白定量的變化,而不是終末期腎病和因腎病的死亡發生率等共識性的臨床結局指標。這是由于尿蛋白定量與腎功能的惡化、病情進展的相關性存在較多不確定性。所以如果使用生存、患者功能或臨床癥狀之外的相關生物標志物,需要根據其與臨床終點結局的相關性,或對應的臨床獲益是臨床終點結局還是臨床癥狀或功能等來確定其有無臨床價值和臨床價值的大小。
  4 影響藥物臨床價值或臨床價值發揮的其他因素除了影響藥物臨床價值的以上因素外,其他影響藥物臨床價值或臨床價值發揮的因素也較多。
  4. 1 藥物的安全性風險大小藥物在治療疾病的同時,多數都存在與治療目的不相關的不良反應,即安全風險。藥物的臨床價值或臨床價值的發揮也受到藥物不良反應的影響,如果藥物的不良反應較大,則影響藥物臨床使用,雖然藥物十分有效但可能因為不良反應較大而難于使用,如20 世紀60 年代治療妊娠嘔吐的反應停( 沙利度胺) ,雖臨床十分有效,但因為引起胎兒畸形的嚴重不良反應,因此,其臨床價值被否,不能以此適應證上市。中藥雷公藤制劑臨床療效較好,但因不良反應較多,也限制了其臨床價值的發揮。因此,藥物上市前需要進行全面的受益與風險評估。否則,只關注其有效性的一面,未關注其安全性,也可能造成嚴重的后果,這是在藥物臨床價值評估中普遍關注的因素。
  4. 2 藥物臨床使用的復雜性和順應性等因素與其他治療方法一樣,藥物的臨床價值的發揮也受其使用方法是否復雜、是否方便、患者是否愿意接受等因素的影響,因為藥物使用的順應性好,臨床才能取得較好的療效,相反,如果使用的方法過于復雜,影響其使用的順應性,其療效和臨床價值的發揮也會受到影響。如使用免疫耐受法治療過敏性疾病療效較好,但由于需要的治療的方法較為復雜,特別是需要的療程較長,很多患者無法堅持,因此,影響其臨床價值的發揮,這也是藥物臨床價值評價中被廣泛關注的因素。
  4. 3 藥物的治療成本和可及性因素從藥物經濟學角度考慮,也有較多因素影響藥物的臨床使用。如同一類藥物,相似的臨床價值和臨床療效,如果一種藥物的臨床使用成本過高,則多數患者因為經濟因素難于承受,醫療保險也會考慮其成本因素。因此,藥物成本過高,會影響藥物的可及性,影響藥物在臨床上的廣泛使用,其臨床價值也往往因此難于充分發揮和顯示。如果療效和安全性較好,同時又具有低成本優勢,則仍然具有臨床價值,如多數的首家仿制藥物等,但應該達到與原研藥物具有相同的有效性和安全性,政府、醫保部門和公眾更關注該類藥物的臨床價值。
  5 藥物臨床價值評估需要關注的問題
  5. 1 藥物臨床價值需要多角度綜合評估藥物臨床價值的評估是在考慮以上多個因素的基礎上做出的綜合判斷,不能僅僅考慮其中一個或一些因素,而忽視其他因素。例如疾病發病率與疾病嚴重程度一般需要綜合在一起考慮。同時,還需要結合現有治療現狀,以解決未滿足的臨床需求; 也需要考慮藥物是發揮主要療效作用,還是次要的輔助作用。如針對現在流行較廣的高血壓、糖尿病、高脂血癥等,目前臨床使用的常規降壓、降糖和降血脂藥物,多數具有較好的臨床療效,其對臨床終點結局的影響也具有明確的證據,因此,其臨床價值就較大,但如果新開發的藥物雖然針對以上重大疾病,但其臨床療效或其臨床療效的證據不如現有的治療藥物,則其臨床價值就相對較小,另外,如果針對重大疾病僅是與主要治療方法或藥物合并使用的輔助用藥,或針對與疾病關聯性不強、對患者生活質量影響不大的相關癥狀的用藥,則其臨床價值較小; 但如果是針對同一疾病未滿足臨床需要的一種類型的疾病情況,如現有的治療無效的患者,或對現有治療存在禁忌等或其他因素不能使用現有治療方法的亞類疾病人群,則仍然具有顯著的臨床價值。
  5. 2 藥物臨床價值的評價需要充分的證據支持
  藥物注冊申請分為申請臨床試驗和申請生產。在藥物申請上市前,特別是申請臨床試驗的藥物,由于多數藥物的臨床價值尚缺乏充分的證據,因此,對申請臨床試驗的藥物,其臨床價值的大小不能僅憑注冊申請人自行選定的臨床選題目的和臨床定位來確定,而是需要根據其提供的證據對選題目的的支持程度來合理預測和評估。作為申請生產的藥物,主要應該根據各期臨床試驗結果,特別是確證性臨床試驗的結果來確定是否具有臨床價值及其臨床價值的大小。探索性的臨床試驗結果對預測藥物是否具_有臨床價值,是否具有進一步進行確證性臨床試驗的可能也具有重要的支持作用。而藥物上市后高質量、大樣本、多中心、隨機對照、盲法設計的臨床試驗結果的薈萃分析也可以為藥物臨床價值判斷提供進一步的證據支持。
  5. 3 藥物臨床價值的確定與主要療效指標的關系作為藥物上市臨床價值判斷的主要臨床依據為臨床確證性試驗。因此,確證性臨床試驗設計,尤其是確證性臨床試驗中主要療效指標的設計顯得十分重要。因為在進行藥物的確證性臨床試驗設計時,往往疾病目標人群已經確定,在此種情況下,提供藥物臨床價值的判斷的主要因素就是臨床研究目的的確定,而臨床試驗目的與臨床試驗的主要療效指標密切相關。臨床試驗中主要療效指標就是反映藥物臨床價值的指標。因此,確證性臨床試驗主要療效指標的設計顯得十分重要,需要有直接或間接的證據表明主要療效指標是可以反映藥物臨床價值的。該指標往往要求與同一疾病、相同的研究目的藥物取得國內外共識的主要療效指標一致。如果是自行設計的主要療效指標,則需要提供充分的科學證據說明其可以合理預測患者的臨床受益和臨床價值。
  5. 4 藥物的臨床價值可隨時間和醫療環境而變化
  藥物的臨床價值并非一成不變,往往會隨著醫療狀況變化和藥品生命周期而出現變化。由于醫療技術的發展,新的治療藥物的出現,原有的治療藥物會逐漸因為療效和安全性等問題逐漸退出一線治療,甚至撤市。也有的藥物可能因為發現新的適應證而其臨床價值被重新認識。
  綜上,藥物臨床價值的評估涉及多個方面,需要多角度綜合考慮各種因素,來確定藥物的臨床價值及其大小。同時,藥物臨床價值的有無和臨床價值的大小需要充分的證據支持,不同的臨床試驗對藥物臨床價值判斷的證據支持程度不同,不能僅根據其聲稱的藥物研究目的和臨床定位確定臨床價值的大小,這些都是藥物研發和上市注冊臨床試驗和評價中需要充分考慮的問題。
 

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