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淺析美索巴莫磷酸鈉對小鼠抗驚厥和肌松作用的研究

作者:2017-06-03 18:12文章來源:未知
  美索巴莫為中樞性肌肉松弛劑,是治療運動系統骨骼肌異常緊張、強直、痙攣等疼痛的有效藥物。臨床應用美索巴莫主要是口服和肌內注射兩種給藥途徑,其中注射液的溶劑為水和聚乙二醇。但是當聚乙二醇濃度( 體積比) 大于40% 可引起溶血現象。美索巴莫經結構改造,獲得其衍生物———美索巴莫磷酸鈉,極大地改變了水溶性,可不加對人體具有腎毒性且難以吸收的聚乙二醇。改變溶劑后的療效尚未見文獻報道。為此本研究通過小鼠抗驚厥實驗、抓力實驗和轉桿實驗,觀察美索巴莫磷酸鈉的作用,并與美索巴莫進行比較。材料與方法
  1 材料
  動物昆明種小鼠,清潔級,雌雄各半,體重( 20 ± 2) g,由軍事醫學科學院衛生醫學與環境研究所提供。動物許可證號: SCXK - ( 軍) 2014 - 0001。藥品美索巴莫磷酸鈉( Me - Na ) ,含量:99. 81%,批號: 2013 - 合2; 美索巴莫,含量: 99. 90%;批號: Me - 07,均為天津市美索藥物研發有限公司生產; 地西泮,規格: 每支2 mL /10 mg,批號: 1306031,均為天津金耀藥業有限公司生產; 士的寧,含量:97. 17%,批號: 110705 - 200005,上海恒遠生物科技有限公司生產。儀器BL420S 生物機能實驗系統,成都泰盟儀器公司產品; YLS - 13A 大小鼠抓力測定儀、YLS - 4C 轉棒式疲勞儀,均為安徽正華生物儀器設備有限公司產品。
  2 實驗方法
  2. 1 分組及給藥
  小鼠按照體重隨機分組,每組10 只,雌雄各半。采用灌胃和注射兩種給藥途徑??瞻捉M給予0. 9%NaCl,陽性對照組給予40 mg·kg - 1 地西泮注射液,對照組為650 mg·kg - 1美索巴莫溶液,實驗I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組分別為231, 462, 924, 1848 mg·kg - 1美索巴莫磷酸鈉溶液。
2. 2 抗驚厥實驗
  在抗驚厥實驗中,灌胃組小鼠對實驗Ⅰ組的劑量不敏感; 而注射組中給予小鼠實驗Ⅳ組的劑量,小鼠死亡率太高。因此,灌胃給藥分為6 組: 空白組、陽性對照組、對照組、實驗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組; 注射給藥分為6組: 空白組、陽性對照組、對照組、實驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組??闺婓@厥實驗參照文獻方法進行操作。用BL420S 生物機能實驗系統,進行電刺激實驗。選擇粗電壓,連續單刺激,波寬1 ms,延時1 ms,頻率10Hz,電壓100 V。給藥后,用兩鱷魚夾分別夾住小鼠雙耳尖部,開始電刺激,持續3 s。以小鼠出現后肢強直性痙攣收縮作為陽性指標。記錄給予不同藥物后,出現驚厥小鼠的個數。
  抗士的寧驚厥實驗參照文獻方法進行操作。各組給藥后( 灌胃組30 min,注射組10 min) ,皮下注射0. 75 mg·kg - 1士的寧10 μL·g - 1,觀察1 h,記錄發生驚厥小鼠的驚厥潛伏期、驚厥持續時間及死亡時間。
  2. 3 小鼠的肌松實驗
  灌胃給藥分為5 組: 空白組、對照組、實驗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組; 注射給藥分為5 組: 空白組、對照組、實驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組。小鼠抓力實驗參照文獻方法進行測定。調準儀器后按下測定鍵,將小鼠輕放在抓力板上,抓住鼠尾輕輕向后牽拉,待小鼠抓牢抓力板后,均勻用力后拉,儀器自動記錄小鼠每次的抓力值。給藥后,測定小鼠抓力,取非連續測量的5 次數值的平均值,作為該只小鼠的抓力大小。評價Me - Na 對中樞的肌松作用。小鼠轉桿實驗參照文獻方法進行測定。將小鼠放置在直徑為3 cm 的轉桿上,轉桿以20 r·min - 1勻速轉動。小鼠在實驗前1 天置于轉桿上進行訓練,使之不斷調整四肢以保持身體平衡。在實驗當日給藥后,將小鼠置于轉桿上,記錄小鼠由放置到掉下的時間( s) ,最長檢測時間為180 s,超過者仍記為180 s。每只動物非連續測試5 次,取其平均值作為該小鼠的最后數值。根據小鼠在轉桿上的時間,評價Me - Na 對中樞的肌松作用。
  3 統計學處理
  用SPSS 17. 0 軟件進行統計分析,計數資料采用χ2檢驗; 計量資料以珋x ± s 表示。用單因素方差分析比較各組之間的差異,方差齊時,采用多組間比較LSD法; 方差不齊時,采用Dunnett T3 法。
  結果
  1 Me - Na 對電刺激致小鼠驚厥的影響灌胃給藥時,空白組小鼠發生電驚厥的例數為10例,與空白組比較,陽性對照組、對照組、實驗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組發生例數分別為1,0,6,4,0 例,發生例數均減少,差異有統計學意義( P < 0. 05) ; 與陽性對照組比較,實驗Ⅱ組小鼠發生驚厥的例數明顯增多,差異有統計學意義( P < 0. 05) ; 與對照組比較,實驗Ⅱ、Ⅲ組小鼠發生驚厥的例數明顯增多,差異有統計學意義( P < 0. 05) ; 與實驗Ⅱ組比較,實驗Ⅳ組發生驚厥的例數明顯減少,差異有統計學意義( P < 0. 01) ; 與實驗Ⅲ組比較,實驗Ⅳ組發生驚厥的例數明顯減少,差異有統計學意義( P < 0. 05) 。對照組與實驗Ⅳ組的效果相當,均出現較好的抗電驚厥作用,見圖1。注射給藥時,空白組小鼠發生電驚厥的例數為10例,陽性對照組、對照組、實驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組發生例數分別為1,3,8,8,5例,與空白組比較,陽性對照組、對照組、實驗Ⅲ組出現驚厥的例數明顯減少,差異有統計學意義( P < 0. 01) ; 與陽性對照組比較,實驗Ⅰ、Ⅱ組小鼠發生驚厥的例數明顯增多,差異有統計學意義( P < 0. 01) ; 與對照組比較,實驗Ⅰ、Ⅱ組小鼠發生驚厥的例數明顯增多,差異有統計學意義( P < 0. 05) 。對照組與實驗Ⅲ組的效果相當
 ?、艚M發生例數分別為1,0,6,4,0 例,發生例數均減少,差異有統計學意義( P < 0. 05) ; 與陽性對照組比較,實驗Ⅱ組小鼠發生驚厥的例數明顯增多,差異有統計學意義( P < 0. 05) ; 與對照組比較,實驗Ⅱ、Ⅲ組小鼠發生驚厥的例數明顯增多,差異有統計學意義( P < 0. 05) ; 與實驗Ⅱ組比較,實驗Ⅳ組發生驚厥的例數明顯減少,差異有統計學意義( P < 0. 01) ; 與實驗Ⅲ組比較,實驗Ⅳ組發生驚厥的例數明顯減少,差異有統計學意義( P < 0. 05) 。對照組與實驗Ⅳ組的效果相當,均出現較好的抗電驚厥作用。注射給藥時,空白組小鼠發生電驚厥的例數為10例,陽性對照組、對照組、實驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組發生例數分別為1,3,8,8,5例,與空白組比較,陽性對照組、對照組、實驗Ⅲ組出現驚厥的例數明顯減少,差異有統計學意義( P < 0. 01) ; 與陽性對照組比較,實驗Ⅰ、Ⅱ組小鼠發生驚厥的例數明顯增多,差異有統計學意義( P < 0. 01) ; 與對照組比較,實驗Ⅰ、Ⅱ組小鼠發生驚厥的例數明顯增多,差異有統計學意義( P < 0. 05) 。對照組與實驗Ⅲ組的效果相當注射給藥時,空白組、陽性對照組、對照組、實驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組驚厥出現的時間分別為( 6. 44 ± 1. 86) ,( 8. 58 ± 3. 17) ,( 12. 31 ± 2. 34 ) ,( 19. 88 ± 3. 79 ) ,( 12. 73 ± 1. 72) 和( 13. 22 ± 1. 67) min。與空白組比較,陽性對照組、對照組、實驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組的小鼠出現驚厥時間明顯延長,差異有統計學意義( P < 0. 001) ;與陽性對照組比較,對照組、實驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組小鼠出現驚厥的時間明顯延長,差異有統計學意義
  ( P < 0. 01) ; 與對照組比較,實驗Ⅰ組小鼠出現驚厥的時間明顯延長,差異有統計學意義( P < 0. 001) 。與實驗Ⅰ組比較,實驗Ⅱ、Ⅲ組小鼠出現驚厥的時間明顯延長,差異有統計學意義( P < 0. 001) 。和對照組相比,實驗Ⅰ組驚厥出現時間較晚。結果表明實驗Ⅰ組的抗驚厥作用優于對照組。3 Me - Na 對小鼠抓力/體重比值的影響灌胃給藥時,空白組、對照組、實驗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的小鼠抓力/體重比值分別為( 6. 44 ±0. 54) ,( 3. 14 ±0. 97) ,( 4. 18 ±1. 31) ,( 3. 51 ±1. 65) ,( 2. 93 ±1. 06) N·g - 1。與空白組比較,對照組、實驗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的小鼠抓力/體重比值明顯降低,差異有統計學意義( P < 0. 01) 。與實驗Ⅱ組比較,實驗Ⅲ組、實驗Ⅳ組的小鼠抓力/體重比值明顯降低,差異有統計學意義( P < 0. 05,P < 0. 01) 。和對照組相比,實驗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組小鼠的抓力/體重比值與其相當。Me - Na 所致小鼠的中樞肌松作用,呈劑量依賴性增強,見圖3。注射給藥時,空白組、對照組、實驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組的小鼠抓力/體重比值分別為( 6. 67 ± 0. 69 ) ,( 1. 54 ± 0. 33) ,( 2. 84 ± 0. 53 ) ,( 3. 83 ± 0. 92 ) ,( 3. 22 ± 1. 09) N·g - 1。與空白組比較,對照組、實驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組小鼠的抓力/體重比值明顯降低,差異有統計學意義( P < 0. 001) 。和對照組相比,實驗Ⅰ組小鼠的抓力/體重比值與其相當。4 Me - Na 對小鼠轉桿持續時間的影響灌胃給藥時,空白組、對照組、實驗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的小鼠轉桿持續時間分別為( 175. 24 ± 7. 08 ) ,( 5. 96 ± 4. 84) ,( 168. 56 ± 12. 24 ) ,( 10. 83 ± 6. 27 ) ,( 3. 73 ± 1. 66) s。與空白組比較,對照組、實驗Ⅲ、Ⅳ組小鼠的轉桿持續時間明顯降低,差異有統計學意義( P < 0. 001) 。與實驗Ⅱ組比較,實驗Ⅲ、Ⅳ組小鼠的轉桿持續時間明顯降低,差異有統計學意義( P < 0. 01) 。和對照組相比,實驗Ⅲ、Ⅳ組小鼠的轉桿持續時間與其相當。注射給藥時,空白組、對照組、實驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組的小鼠轉桿持續時間分別為( 174. 71 ± 7. 29 ) ,( 2. 33 ± 0. 58) ,( 152. 18 ± 36. 65 ) ,( 7. 06 ± 4. 45 ) ,( 1. 56 ± 0. 62) s。與空白組比較,對照組、實驗Ⅱ、Ⅲ組小鼠的轉桿持續時間降低,差異有統計學意義( P < 0. 001) 。與實驗Ⅰ組比較,實驗Ⅱ、Ⅲ組小鼠的轉桿持續時間明顯降低,差異有統計學意義( P < 0. 01) 。和對照組相比,實驗Ⅱ、Ⅲ組小鼠的轉桿持續時間與其相當。
  討論
  美索巴莫為中樞性肌肉松弛藥,對中樞神經系統有選擇作用,特別對脊椎中神經元作用明顯,但是并不影響意識,可抑制與骨骼肌痙攣有關的神經突觸反射,具有抗士的寧和電刺激所致驚厥的作用,并有解痙、鎮痛和抗炎作用,但不影響意識。在臨床上應用廣泛,用于治療關節肌肉扭傷、腰肌勞損及坐骨神經痛等癥,也可用于增生性脊柱炎、風濕性關節炎及類風濕性關節炎的治療,并可用于美容手術術后對疼痛的控制、嚴重的神經障礙和骨骼肌痙攣患者。美索巴莫是一種愈創木酚甘油醚的氨基甲酸酯衍生物,水溶性較差,其溶劑為聚乙二醇和水,其中聚乙二醇濃度較高時對人體可以產生溶血作用。我國國家藥品標準中收載的美索巴莫注射液,主要用于肌內注射,其一次使用量不足( ≤0. 5 g) 影響療效的發揮,且易給患者帶來不必要的痛苦,使其在臨床上的應用受到了一定限制。美索巴莫磷酸鈉是美索巴莫的衍生物,結構中引入了親水性強的磷酸根,因此很好的解決溶解度的問題,水溶性大大提高,提高了其生物利用度。
  本實驗結果顯示,與臨床已經應用的美索巴莫比較,灌胃組中的美索巴莫磷酸鈉的抗電驚厥作用不理想,但是其抗士的寧驚厥和肌肉松弛作用明顯。相當于臨床應用劑量( 美索巴莫) 的0. 5 倍的美索巴莫磷酸鈉即可達到美索巴莫的抗士的寧驚厥和肌肉松弛效果; 注射組中的美索巴莫磷酸鈉與美索巴莫的抗電驚厥效果相當,而在抗士的寧驚厥和肌肉松弛作用方面,美索巴莫磷酸鈉的低劑量即可達到相同的效果。因此,美索巴莫磷酸鈉在抗士的寧驚厥和肌肉松弛方面,效果優于臨床上已經應用的美索巴莫。有關美索巴莫磷酸鈉的藥代動力學方面將會做進一步的研究。
 

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