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Nature子刊:利用CRISPR系統尋找抗癌藥物靶點

2020/1/20 20:28:40??????點擊:

自從十多年前完成人類全基因組測序以來,科學家們一直在累積一些數據庫——它們記錄或是預測了基因組中的特異DNA堿基片段是如何編碼稱作為結構域(domain)的蛋白質特異區段的。其中讓制藥商們最感興趣的,就是在蛋白質表面形成一些口袋樣特征,就像鑰匙插入到鎖中一樣可以讓其他分子嵌入其中的結構域。一些藥物像鑰匙一樣插入到結合口袋鎖之中,有時是為了阻止別的分子進入鎖中,另一些時候是為了啟動細胞內的級聯信號傳導。

幾年前冷泉港實驗室Chris Vakoc博士利用現有最好的技術找到了一個這樣的結合口袋——叫做BRD4的蛋白,當用現有的一種藥物JQ1阻斷BRD4時可給急性髓系白血病(AML)細胞造成嚴重打擊。

CRISPR使得生物學家們能夠以從所未有的精度(逐個DNA堿基)輕松地操控細胞的遺傳物質。Vakoc博士和實驗室博士生Junwei Shi,想到了如何利用CRISPR的精細能力來完成他們以及全球那么多實驗室競相爭奪的一項任務:找到癌細胞中的一些結合口袋——當這些結合口袋受到阻斷時可以阻止癌細胞增殖,并導致它們死亡。

Vakoc說:“這一經歷讓我們開始思考,我們是否可以通過一種方法一次性檢測特定癌細胞類型中數百或數千的具有藥物可及結合口袋的蛋白,在一次實驗中發現更多的BRD4s?”

回答是:的確可以如此。這篇論文為他們設計的一種方法提供了原理證明。在白血病細胞中,他們采用這種基于CRISPR-Cas9的方法調查了大約200個潛在靶點,成功鑒別出了6個已知且得到了制藥科學家們驗證的靶點,其中大多數都是當前藥物研發工作的焦點;并發現了另外19個以往從未識別出的靶點。Vakoc說:“這只是單個證明。更廣泛地說,我們提供了一種方法來全面鑒別跨越多種癌癥類型癌細胞中特異的脆弱點?!?/span>

被CRISPR所迷住,博士生Junwei Shi將去年大部分的時間都放在了設計一種方法,利用它來快速及準確地鑒別最佳白血病藥物靶點上。這一概念并不難解釋。它始于一個觀點:基因為細胞提供了構建蛋白質的密碼。

Vakoc說:“我們實驗室將焦點放在了尋找少數的、癌細胞對其功能上癮的結合口袋上。我們的基因組中編碼了大量的口袋;其中許多存在于白血病細胞的一些蛋白質中。我們現在擁有了一種測試方法,可以告訴你一個特殊的口袋對于某一特定癌細胞是否非常重要。哪些口袋在你阻斷或是使它們喪失功能時會真正地損傷癌細胞?細胞依賴于哪些口袋來生存及旺盛生長?”

CRISPR是一種奇妙的發現工具,可以利用它來改變“拼寫”特殊結合口袋的DNA堿基。如果你想知道癌細胞是否依賴于一種特殊的口袋,你只需要使其突變——改變它的DNA密碼,使得口袋呈現一種非自然的形狀。你可以模擬出一種靶向這一特殊口袋的有效藥物的作用。

研究論文報告稱,這一技術可以在白血病細胞中精確有力地發揮作用?!叭绻愀淖兛诖?,使得蛋白質不再發揮功能,并證實癌細胞無法生存,那么你便猜中了一個有用的藥物靶點。我們不能斷言一種特殊的口袋是否會促成一種十分有效的藥物靶點;但這是注解癌細胞中每個關鍵口袋的一種方法。

Vakoc實驗室現正以藥物制藥商想要靶向的一些結合口袋類型作為起點?!俺鲇谝恍嶋H原因,我們實驗室將我們的搜索目標優先放在了化學家們喜歡并愿意設計藥物來對抗的各種靶點上。我們想在短期內對癌癥造成影響。我們想為制藥公司提供一些他們有著豐富的經驗,找到了擊中方法的各種靶點。這一切都回歸到一個問題:我們能否鑒別出癌細胞需要的特異的東西——然后奪走它們的這些東西。CRISPR應該可以將我們帶到在癌癥中尋找所有至關重要的脆弱點口袋的這一游戲的終點?!?/span>


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