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PNAS出乎意料新發現:癌細胞中的酶相互蠶食

2020/1/21 12:51:08??????點擊:

像土匪黑吃黑一樣,與癌癥和其他疾病有關的某些酶也會相互蠶食。一項新的研究揭示了它們相互阻擊的細節,希望可以利用這些行為來對抗酶相關的潛在疾病。

這一發現公布在PNAS雜志上。

這些酶就是組織蛋白酶,通常在我們細胞中用于處理不需要的蛋白質。但是在患病的情況下,組織蛋白酶會促進癌癥,動脈粥樣硬化和鐮狀細胞病等疾病。許多抑制它們的實驗藥物雖然有效,但由于出現了無法很好解釋的副作用而失敗了,因此佐治亞理工學院的研究人員決定放棄針對單一組織蛋白酶的研究,轉而將三個關鍵組織蛋白酶建模為一個系統。

結果研究人員意外的發現,組織蛋白酶K,L和S不僅降解細胞外結構(支持細胞的細胞外蛋白質),而且還會彼此蠶食,分散和失活。組織蛋白酶本身也是酶,是蛋白質,因此它們也可以彼此降解。

組織蛋白酶三個臭皮匠

領導這一研究的佐治亞理工大學和埃默里大學生物醫學工程系Manu Platt教授表示,“自動消化(Auto-digestion)頗得我心。想一想:服用一組組織蛋白酶K,它們彼此相食。為什么呢?因為它們彼此之間的距離比它們本來可以吃的東西更近?!?/span>

在疾病中,組織蛋白酶看起來就像是“三只臭皮匠”,在互相折磨時將它們拆毀。早期,當佐治亞理工學院的研究人員試圖影響該組中的單個組織蛋白酶時,結果令人費解,現在研究人員認為這可以解釋過去那種神秘的藥物失敗。

通過實驗和數學計算,他們得出了一個計算模型,該模型顯示了單一個體影響如何影響整個系統。他們將該模型作為在線工具發布,其他研究人員也開始使用。

Q&A

組織蛋白酶如何出錯?

這項研究中的三種組織蛋白酶在健康條件下在被稱為溶酶體的細胞器中發揮作用,在這種情況下,它們像分子削片機一樣將蛋白質分解為氨基酸。

Platt說:“它們還可以在特定的細胞類型中發揮功能,例如組織蛋白酶S可以幫助免疫系統識別攻擊對象,區分可攻擊的和不可攻擊的?!?/span>

“當組織蛋白酶過度表達并在錯誤的地方終止時,就會發生問題。它們會降解構成動脈,肌腱,子宮內膜和許多組織結構的彈性蛋白和膠原蛋白?!?/span>

“在健康的環境中,組織蛋白酶K分解舊的骨頭,回收鈣質。但是,當乳腺癌來臨時,那些癌細胞使組織蛋白酶K破壞腫瘤周圍的膠原蛋白。這使細胞逃逸并轉移到骨骼上?!?。

這項研究與藥物開發有何關系?

Platter說:“我研究組織蛋白酶在肌腱病,子宮內膜異位,動脈粥樣硬化,癌癥和鐮狀細胞病等疾病中的應用?!?/span>

“許多在臨床試驗中失敗的組織蛋白酶抑制劑藥物具有很好的靶向性,但引起了很大的副作用,而且其中一些組織蛋白酶抑制劑藥物甚至都沒有與未靶向的其他組織蛋白酶發生交叉反應,因此副作用的原因是個謎,通過對組織蛋白酶系統進行建模,這為揭開這個謎團帶來了一個良好的開端?!?/span>

“如果我們不知道這些組織蛋白酶如何在復雜的系統中相互影響和對抗,就像它們在我們體內的存在方式一樣,那么我們將很難將控制它們?!?/span>

這項研究提出了有關藥物研究新方法的想法。例如,在不會降解組織蛋白酶K和L的情況下可以適量增強組織蛋白酶S。

對在線模型有什么期望?

Platt說:“其他研究員可以建立自己的實驗并做出預測,包括抑制劑的作用,從而可以在該系統中以不同的強度測試抑制劑?!?“他們也可以提出尚無法通過實驗回答的問題,然后在實驗室中測試模型的預測?!?/span>

該模型將各種輸入處理為組織蛋白酶水平的變化和降解的結果,并指出它們是否已被停用。方案可以導出為報告和數據電子表格。


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